我校李曉驕陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)和劉閏平教授團(tuán)隊(duì)合作攻關(guān)，在中藥豬膽主要成分防治膽汁淤積性肝纖維化的機(jī)制研究方面取得進(jìn)展,。研究成果以“豬去氧膽酸通過(guò)促進(jìn)m6A調(diào)控的新型抗纖維化靶點(diǎn)ETV4的表達(dá)改善膽汁淤積性肝纖維化（Hyodeoxycholic acid ameliorates cholestatic liver fibrosis by facilitating m6A-regulated expression of a novel anti-fibrotic target ETV4）”為題,，于2月4日在線發(fā)表于 Journal of Hepatology 雜志（中科院分區(qū)胃腸肝病學(xué)1區(qū)TOP頂刊）。
中藥豬膽具有清熱,、潤(rùn)燥、解毒的功效,，常用于熱病燥渴,，大便秘結(jié)，黃疸等病癥,，在歷代本草著作中多有記載,。豬脫氧膽酸（Hyodeoxycholic acid，HDCA）是中藥豬膽的主要活性成分之一,。HDCA已被證實(shí)具有降低膽固醇,、改善糖穩(wěn)態(tài)和代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病的功效，但HDCA在膽汁淤積性肝病中的作用及其潛在機(jī)制尚不明確,。兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)多年通力合作,，通過(guò)測(cè)定膽汁淤積性患者和不同膽汁淤積性小鼠模型中不同膽汁酸的含量，發(fā)現(xiàn)HDCA在膽汁淤積性患者和小鼠中含量明顯降低,。對(duì)膽汁淤積的小鼠補(bǔ)充HDCA后可以顯著改善其膽汁淤積性肝損傷的癥狀,。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，HDCA主要通過(guò)增加膽管細(xì)胞中的ETS變體轉(zhuǎn)錄因子4（ETV4）的表達(dá),，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的轉(zhuǎn)錄以降解沉積的細(xì)胞外基質(zhì),，實(shí)現(xiàn)改善膽汁淤積性肝纖維化損傷的作用。而ETV4的缺失不僅可以加重膽汁淤積性肝纖維化程度,，還將使HDCA喪失保護(hù)性作用,。進(jìn)一步深入研究表明，HDCA增加膽管細(xì)胞中ETV4的表達(dá)主要是通過(guò)促進(jìn)ETV4的N6-腺苷酸甲基化（m6A）修飾實(shí)現(xiàn)的,。HDCA進(jìn)入的膽管細(xì)胞后,，促進(jìn)甲基轉(zhuǎn)移酶樣3（METTL3）、Wilms的腫瘤1相關(guān)蛋白（WTAP）等m6A關(guān)鍵蛋白的表達(dá),，幫助ETV4的mRNA完成m6A修飾,，進(jìn)而招募胰島素樣生長(zhǎng)因子2mRNA結(jié)合蛋白1（IG2BP1）結(jié)合到ETV4的mRNA上，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胞質(zhì)多聚腺苷酸結(jié)合蛋白1（PABPC1）的同時(shí),，抑制了ETV4的脫腺苷酸化和降解,。同時(shí)，一部分未降解的ETV4被儲(chǔ)存在P小體中,，導(dǎo)致參與翻譯的ETV4增加以促進(jìn)其翻譯過(guò)程,。
圖 HDCA改善膽汁淤積性肝纖維化的機(jī)制模式圖
該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的膽汁淤積性肝纖維化的特異性治療靶點(diǎn)ETV4，并發(fā)現(xiàn)中藥豬膽主要成分HDCA可以通過(guò)促進(jìn)m6A依賴性的ETV4蛋白表達(dá)來(lái)延緩纖維化進(jìn)程,。從中醫(yī)藥層面為膽汁淤積性肝病的治療提供了新的候選藥物和潛在靶標(biāo),。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.01.020
Journal of Hepatology（ISSN: 0168-8278，eISSN：1600-0641）,，創(chuàng)刊于1985年,，由荷蘭Elsevier BV出版社以月刊形式發(fā)行，出版肝病領(lǐng)域相關(guān)的臨床和基礎(chǔ)研究文章,，為目前胃腸肝病學(xué)1區(qū)TOP頂刊,。